近日，精密测量院生物大分子动态学团队与复杂生物体系波谱分析团队合作，在G蛋白偶联受体（GPCR）动态激活机制研究方面取得重要进展。研究团队集成全原子分子动力学模拟和NMR技术，完整解析了毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M2R）从非激活态向完全激活态转变的动态过程，并揭示芳香环动力学在GPCR激活过程中的核心作用。相关研究成果近日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

GPCR作为人体最大的膜蛋白受体家族，是超过30%的已上市药物和超过半数的在研药物的作用靶点。尽管近年来冷冻电镜等结构生物学技术解析了大量的GPCR结构。但是，GPCR如何通过动态构象变化实现信号传递，特别是各类激动剂如何精准调控受体构象的动态变化，不同配体效能差异的分子机制等关键科学问题始终没有得到解决。

研究团队采用分子动力学模拟技术，对M2R在激动剂/反向激动剂结合、纳米抗体结合、G蛋白结合等不同功能状态进行了系统性研究。通过累计超过100微秒的模拟数据，捕捉到受体激活过程中的两个关键中间态：一是配体结合口袋在激动剂结合后发生收缩；二是芳香环的动态变化和传导引发TM6螺旋部分打开。研究团队发现W400^6.48和F396^6.44这两个关键芳香族氨基酸的动态行为构成信号转导的“分子开关”：W400与激动剂结合时通过侧链旋转形成稳定的堆积作用，而F396增强的动力学涨落则促进中间态向激活态转变。M2R在结合不同配体时的动态行为也完美的解释了液体核磁共振实验中谱峰的化学位移变化。

该研究成果完整揭示了受体构象变化的时序/动态过程，突破了传统“两态模型（非激活/激活）”的理论框架，表明M2R激活存在多步骤动态路径的重要特征。更重要的是发现不同配体的结合以动态变化的形式编码储存在芳香环的运动中。该发现为基于动力学的靶向药物设计提供了全新视角。

M2R的激活机制示意图

相关研究以“Visualizing agonist-induced M2 receptor activation regulated by aromatic ring dynamics”为题发表在《美国国家科学院院刊》。精密测量院副研究员龚洲为该文章的第一作者和通讯作者，研究员胡蕴菲为共同通讯作者。

该项研究工作得到了中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院青促会、武汉市黄鹤英才计划等项目的资助。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2418559122